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  • 名       称:中国中药
  • 主管单位:中国科学技术协会
  • 主办单位:中国药学会
  • 国内刊号:CN 11-2272/R
  • 国际刊号:ISSN 1001-5302
  • 邮发代号:2-45
中药饮片亟需开展临床评价
发布时间:2020-05-26 16:16

摘    要:
中药饮片是中医处方用药的基本单位, 也是中医临床疗效的主要物质基础, 饮片的临床功效对中医方剂的整体疗效至关重要。然而目前中药饮片质量评价多关注于内在物质成分的多少, 毒理药理等基础研究较深入, 而基于临床评价的证据欠缺, 导致现行饮片质量评价体系难以客观反映其临床效用, 形成目前中药质量评价唯成分论, 或一味追求药材体大质重等本末倒置的状况, 中药饮片质量标准有偏颇之虞, 更有“中医将亡于中药”的担忧。因此, 该文提出中药饮片亟需开展临床评价, 并以此做为中药饮片质量评价的出发点和落脚点, 以基原鉴定、产地评价、品规评价、含量评价、有害物检测等各层次的基础研究为辅助支撑, 最终形成由6个步骤组成, 以临床评价为核心的新的中药饮片质量评价体系, 旨在推动中药饮片质量提升。当然, 由于中药饮片临床评价尚无成熟的经验可循, 该质量评价体系存在过程复杂, 成本高等挑战, 但对于维护药材质量以及生命安全而言, 至关重要, 因此建设并实施该质量评价体系具有重要性和紧迫性。
 
关键词:
中药饮片; 临床评价; 质量评价;
 
Urgency of clinical evaluation of traditional Chinese medicine decoction pieces
 
Abstract:
Decoction piece is the basic unit of traditional Chinese medicine (TCM) prescriptions, and it is also the main material basis for clinical efficacy of TCM. The clinical efficacy of TCM decoction pieces is very important for the overall efficacy of TCM prescriptions. However, the current quality evaluation of TCM decoction pieces mainly focuses on the amount of intrinsic substances and compositions. The basic researches such as toxicology and pharmacology are deeply, but lacking with the evidences from clinical evaluation. Therefore, the current decoction pieces quality evaluation system is difficult to objectively reflect the clinical effect of traditional Chinese medicine, forming the only componential theory or blindly pursuing the large volume and heavy weight of medicine materials. The quality standard of Chinese decoction pieces is biased, with concerns that "TCM will die from Chinese medicine". Therefore, this paper proposes that it is urgent to clinically evaluate the TCM decoction pieces, and regard the clinical evaluation as a starting point and a foothold for the quality evaluation of TCM decoction pieces, based on the origin identification, origin evaluation, product evaluation, content evaluation, and harmful substance detection as an auxiliary support. Finally a new quality evaluation system for TCM decoction pieces with a clinical evaluation as the core is formed, which is composed of six steps, aiming to promote the quality improvement of TCM decoction pieces. Of course, because there is no mature experience in the clinical evaluation of TCM decoction pieces, the quality evaluation system has some challenges such as complex processes and high cost, but it is essential for maintaining the quality of medicinal materials and life safety. Therefore, it is of importance and urgency to construct and implement the quality evaluation system.
 
Keyword:
medicine decoction; clinical evaluation; quality evaluation;
 
中药是中医的物质基础, 药材饮片质量关系着患者的生命安全、行业的兴衰, 甚至中医药的存亡。近年来, 中药饮片质量堪忧, 以次充好, 药材混用, 非药用部位掺杂、染色、增重等现象严重[1], 炮制不稳定带来的质量问题同样值得重视[2], 中医将亡于中药的呼声渐起。究其原因, 主要存在以下几方面的考虑:部分中药如虎骨、琥珀、龙骨、犀牛角、穿山甲等珍稀药材不可持续;橘红与橘皮、金银花与山银花、管花肉苁蓉与荒漠肉苁蓉、膜荚黄芪与蒙古黄芪等中药品种混杂应用;部分药材主要检测成分不达标、重金属及农残超标、虫蛀霉变、掺假、以次充好等乱像丛生, 中药质量参差不齐。
 
此外, 由于时代变迁, 药材产地的变化, 气候变化, 种植、采收以及炮制技术等变化, 是否导致古籍所载药物与现代临床常用药物在疗效上存在差异。诸如麦冬、大黄、甘草、贝母、薄荷等道地产区药材与非道地产区药材在功效上有无区别;三七主根与剪口的临床疗效有无差异;当归身与当归须在功效上是否存在明显差异;家种药材与野生药材的质量是否一致;多年生野山参、上党人参与野生抚育、家种园参的差异多大等, 这些均缺乏确切证据。
 
方剂讲究君臣佐使, 一个方剂的功效是组成方剂的群体中药功效的综合作用。以辨证施治为核心的中医药理论是所选用特定中药的依据, 多是千百年来的医籍记载或临床经验, 而医籍记载的中药功效, 由于历史跨越时间久远, 药材品种、炮制方法以及生长环境经过历史演变, 其性味归经, 功能主治是否一成不变, 并无现代研究证据, 尤其是缺乏对每一味中药饮片确切功效的临床证据。
 
中药饮片质量涉及到临床在遣方用药时选用饮片的具体问题, 也涉及到资源保护政策的理论和实践依据, 更涉及到中医药理论进一步发展, 去伪存真的问题, 因此必须认真对待。
 
1 目前质量评价存在的问题
目前的中药饮片质量评价已借鉴不同的方法开展了深入的研究并应用于实践当中。如采用一测多评法[3-7]、UPLC[8-9]、药品快速检测技术[10-12]、中药指纹图谱技术[13-15]、代谢组学[16-17]、生物评价[18-19]等, 还有学者基于中药质量树建立饮片的全过程质量控制和管理系统[20], 这些评价方法和管控措施从不同角度推动了中药质量评价的进步, 但均存在一定程度的局限性, 未能解决中药饮片质量评价的核心问题, 脱离了中医药理论和临床实践的支撑[20]。
 
现行评价体系多为性状评价与成分含量评价相结合。传统性状评价多从气味、色泽、形态等方面进行评价, 成分含量评价则主要关注于指标成分的含量多少, 大部分中药材性状与内在指标性含量存在相关性。但越来越多研究显示, 部分中药材性状与指标成分并非线性相关[22-23]。如黄芪、人参的皂苷类成分在皮部分布, 因此出现高商品等级的饮片实际检测却不合格的现象。但是其他成分可能成正比, 如粗大的药材其多糖含量可能较高。多数药材在制定指标性成分的时候基于当时分析技术水平而定, 如大多数采用紫外检测, 以响应较高的峰作为指标, 然而这些指标成分并非均为有效成分, 因此指标性成分含量的高低无法准确反映临床疗效的优劣。
 
一种或几种标志性成分也不能代表有效成分, 且中药饮片的质量评价不能简单的套用天然植物药评价模式, 从而丢失了中医原创思维[24]。更有甚者, 可能会引导市场走向以违法手段勾兑、添加指标成分从而达到中药质量标准的歧途。规格等级用现代物质基础论来解决存在难度, 亦不能全面反映内部质量。既不能因为指标成分的高低来绝对的作为依据, 但也不能忽视。
 
按照现行药典标准, 多数饮片不合格, 企业采购困难, 而市场流通药材, 多数未通过检验, 即流入药店、医院等。药中药事件曝光后, 中药农药残留问题引起关注, 为中药使用者的身体健康埋下隐患。另一方面, 临床开具处方药物疗效尚可, 多数人反映药材饮片中特定物质的含量与药效并无线性关系。那么, 评价中药饮片质量, 究竟应该以何为黄金标准, 是看含量高低还是家种野生。
 
2 饮片临床疗效评价的必要性
饮片是传统中药方剂起效物质基础的基本单位, 既具有独特性, 又与其他中药有关联性, 可单独作为研究对象评价, 也可作为方剂基本组成单位与所配伍药物形成的方剂进行整体评价。然而, 由于2味以上药物组成方剂在评价疗效过程中, 不确定因素过多, 包括药材质量、药物剂量、配伍比例等多因素的存在, 方剂整体疗效判定存在挑战。因此, 评价中药饮片的临床疗效是评价方剂或中成药疗效的前提, 也是评价中药饮片质量的落脚点。脱离了临床疗效的中药饮片质量评价无异于空中楼阁, 饮片质量的研究始终缺乏指向性。
 
饮片是保证中医药方剂灵活性的核心, 是中医药辨证论治, 遣方用药的重要前提, 也是中医药继承与发展的基础。饮片质量则是这一切的保证。中药饮片的功效, 目前仅见于中医古籍、历代药典记载中, 其是否仍适用于准确描述在时空以及相关技术明显不同情况下生产的现代中药饮片的功效, 缺乏临床证据支撑。因此, 在中医药现代化的今天, 中药饮片的临床评价工作亟需开展。
 
3 饮片质量评价体系亟需建立
有学者提出用模式识别的方法评价中药质量[25], 肖小河团队提出中药品质的生物评价, 虽然与中药的感官评价、化学评价相比更进一步, 但与临床评价仍有距离[26]。笔者以中药饮片临床评价为核心, 探索性的提出中药饮片质量评价体系 (图1) 。该评价体系由6部分组成, 并相互关联。
 
图1 中药饮片质量评价模式
 
Fig.1 Pattern of quality evaluation of traditional Chinese medicine decoction pieces
 
3.1 基原鉴定
中药饮片的药材种属明确, 是评价其质量的前提。目前中药基原鉴定技术比较成熟, 包括传统的生物学形体分类鉴定、性状鉴定、理化鉴定、显微鉴定等, 还可通过现代技术如DNA分子标记、DNA条形码等先进技术验证药材品种, 以确定其基原[27-28]。
 
3.2 产地评价
大多数中药饮片原料药材的产地是影响其质量的重要因素, 药材是否道地, 主要为气候土壤等方面因素是否适合该品种生长及其药性的形成。中药材的道地性并非一成不变, 许多药材在不同的年代, 道地产区也在不断变化, 有气候变化的原因, 也有引种的原因, 或者战乱灾害等, 但从本草考证, 考古、化学甚至基因角度, 多方面探究中药材道地性的实质是必要的。在尚未揭示道地性科学内涵的前提下, 传统道地产区仍不失为一种评价药材质量的标准之一。
 
3.3 品规评价
中药品规的评价, 包括生长年限, 大小, 气味厚薄, 颜色以及相应特征等;中药性状品规与中药质量具有相关性, “陈皮一条线, 枳壳赛纽襻, 清夏不见边, 槟榔飞上天, 川芎似蝴蝶, 泽泻如银元, 凤眼鸡血藤, 鸟眼胡黄连”, 这些中药饮片特征不仅体现了切制工艺的精湛, 而且概括了饮片真伪优劣的内在质量要求[27]。但唯性状是从, 以大为优, 以重量和体积作为中药材市场上判断药材质量优劣的标准, 导致了膨大剂在麦冬、白芍等块根块茎中药材品种上的广泛使用, 对中药材质量产生了极大的负面作用。
 
3.4 含量测定
含量虽不能作为评价中药质量的唯一标准, 但仍为重要手段, 且相关技术已非常成熟。对其含量进行测定, 对于已经明确不得低于行业标准的, 需予以排除。部分不法药商将煎煮过的药材饮片烘干后处理, 充当药材饮片流入市场;不到生长年限即行采挖的药材等, 通过此环节即可检出。
 
3.5 有害物检测
有害物检测主要包括对农药残留、重金属、黄曲霉毒素的检测。大部分中药作为农产品, 其农药残留和重金属超标严重影响其质量, 在存贮过程中受到病虫害的侵袭, 黄曲霉毒素超标等亦需重视。
 
重金属是中药材最重要的有害污染物质之一。在通常情况下, 重金属具有生物毒性作用。大多数重金属具有可迁移性差、不能被生物降解等特点, 因此随着重金属在中药材中的不断积累, 其生物毒性也在不断增加, 最终通过给药途径危害人体生命键康。中药材中的农药残留主要有以下危害:降低人体免疫力;引起肝脏病变;诱发长期慢性炎症;致癌症和致基因突变;体弱者若长期服用, 易因农药残留蓄积人体引发中毒;残留农药会对人的神经系统造成损害, 导致肌肉麻痹, 继而出现中毒情况, 严重影响中药治疗疾病功效的发挥[30]。常见的农药为有机磷类、有机氯类、拟除虫菊酯类和氨基甲酸酯类。
 
中药材中黄曲霉毒素污染问题日益突出。中药材被产毒黄曲霉菌污染后, 产毒黄曲霉菌在适宜条件下将会大量繁殖并且产生黄曲霉毒素, 而黄曲霉毒素产生后很难消除。黄曲霉毒素 (aflatoxins, AFT) 被世界卫生组织划定为Ⅰ类致癌物, 对人及动物肝脏组织具有严重的破坏作用, 可造成肝癌、慢性肝炎、黄疽肝炎、肝肿大以及肝硬化。因此, 必须采取相应措施严格防控黄曲霉毒素污染。
 
目前, 我国对相关物质的检测手段相当丰富, 如薄层法、液相色谱法、气相色谱法、液质联用法等, 此外, 还有“环介导等温扩增技术”“荧光偏振免疫分析技术”“同步高通量定性定量检测技术”等[31]。
 
3.6 临床评价
开展临床评价是中药饮片质量评价的最终环节, 也是最主要的评价指标, 以上各环节的指标均需以此为准而制定或修正。中药饮片作用于人体的反应如何, 与中药典籍中记载的性味归经, 功效主治是否一致, 安全性如何, 均应获得临床数据的支撑。中药内在特定物质含量的高低与疗效的关系如何, 药材道地性对药效及安全性的影响如何, 性状与质量的关系等, 均需进一步研究, 并以最终临床疗效为准来修正和完善对内在物质、性状、产地等间接因素的评价标准。
 
目前除阿胶[32-33]、野山参[34]等特殊中药品种作为独立产品开展过临床研究外, 尚未发现有其他针对中药饮片开展临床评价的先例。
 
该质量评价体系中的6部分以临床评价为核心, 各环节间相互印证, 不断修正, 如发现某饮片临床评价效果明显, 质量优良, 则进一步更新除“有害物检测”外其余各环节质量评价标准, 纳入数据库, 经过长期不断评价, 积累数据, 最终形成优质中药饮片评价标准。
 
炮制是中药饮片的重要环节, 由于各地工艺不同, 导致质量各异。以临床评价为核心的质量评价体系仍可将炮制方法导致的质量差异从含量鉴定和品规评价2方面进行阐述。因此在该体系中虽未明确提出炮制的因素, 但已将炮制引起的具体影响因素融入该评价体系中, 不影响中药饮片质量评价。
 
4 讨论
清代医药家徐灵胎云:“药有个性之专长, 方有合群之妙用”“得天地之气, 成一物之性, 各有功能”。每一种中药都有自己特定功效, 只有通过临床评价, 确定药材饮片的特点, 才能物尽其用。如连翘, 青者大寒, 老者无碍胃之弊。曾因导致海豹肢畸形儿而震惊世界的“沙利度胺”, 通过深入临床研究后发现, 其在免疫、抗炎等方面具有优势[34-36], 因此重新定位而上市。中药的临床效应在于通过不断的研究而发现其独特性, 不同产地, 不同年份, 不同加工方法获得的药材饮片, 疗效理应不同, 不可一概而论。而通过单一成分检测来衡量药材质量, 势必导致唯成分论。
 
4.1 开展临床评价存在的挑战
在循证医学理念指导下, 对中药饮片开展临床评价工作, 进而收集临床证据, 虽然意义重大, 但困难重重, 在顶层设计以及实施等环节, 存在诸多挑战。
 
中药饮片尚无在现代循证医学理念指导下开展临床评价的经验可资借鉴。中成药, 有既定的生产标准和规格, 一致性, 稳定性较好, 开展临床评价较易实施, 而中药饮片大多数属于天然药物, 尤其是植物药, 受到不同温度、土壤、气候等因素的影响, 标准不统一, 在选择干预措施时具有挑战性, 尚无形成共识的质量对照品。
 
即使同一道地产区、相同生长年限、相同炮制工艺下采收和加工的中药饮片, 仍不能保证各批次间质量的稳定、均一, 而质量的不一致, 势必影响临床评价结果。
 
在临床评价疾病选择上存在挑战。每一味药的性味归经, 功能主治并非单一, 因此, 应当以何种疾病模型或者受试人群为观察对象, 值得探讨。
 
中医理论是指导临床处方用药的依据, 然而中药的临床疗效, 应当以中医证候体现还是西医疾病体现, 如何用现代语言诠释古人对中药药性的认识, 是一个复杂系统且庞大的工程, 将会涉及到中医药标准化、客观化的问题。
 
在伦理方面, 中药饮片的临床评价必须对现有伦理思维模式做出突破, 尤其是对有毒药材的临床评价, 如何在已有现代医学证据证明其有明显毒副作用的情况下开展临床有效性安全性研究, 同时保证受试者的权益, 存在巨大挑战。
 
其他如研究对象的选择、样本量的估算、中药饮片剂量的确定、服药时间的确定、评价指标的制定等问题均是对中医饮片开展临床评价尚未探及的关键环节。
 
4.2 开展临床评价的局限性
对中药饮片开展临床评价的局限性在于:第一, 中药的应用, 多为数种中药饮片在处方中配伍应用, 仅评价单味中药饮片的临床疗效, 难以对药物间君臣佐使, 减毒增效的复杂关系进行科学揭示;第二, 对于中药饮片不同煎服法产生的临床疗效差异, 难以发现, 如传统记载为水煎, 而现代中药企业加工提取多用醇提, 故传统煎服法下中药的临床评价结果难以支撑现代中成药复方配伍的理论依据;第三, 对于中药饮片的远期临床效应和遗传方面的影响, 难以直接观察。
 
4.3 开展中药饮片临床评价的可行性
中药饮片的临床评价是以前期研究为基础的, 多数中药饮片的物质基础研究、毒理药理等研究数据充分, 可作为临床研究的重要参考。中成药临床研究已经具有成熟的模式, 而部分中药饮片单味药即可成方, 如阿胶、人参等, 可借鉴中成药的临床评价模式进行顶层设计, 考虑先从这些已经具有一定前期工作基础的特殊中药饮片开展相关评价工作。
 
历代中药典籍已经对中药在临床方面的特点做了详细阐述, 虽纷繁芜杂, 但仍具有重要参考价值, 可为制定临床评价方案提供指导。在顶层设计时, 邀请临床经验丰富的中医专家、中药材炮制专家、中药饮片质量管理人员、方法学专家、统计人员、伦理学专家等多方面参与, 共同制定临床评价方案。
 
中医四诊客观化研究已经取得了一定成绩, 在中药饮片的临床评价过程中可予以借鉴, 并在使用中不断完善。
 
在选取标准中药饮片过程中, 可通过专家共识的方法, 选定不同批次道地产区优质药材, 通过传统炮制工艺获得的合格中药饮片。同时, 通过全过程可追溯体系, 全程监控中药各环节情况。所参与评价的中药饮片, 按照现有质量评价体系, 分出不同品规, 通过临床评价, 制定合格中药饮片的质量范围。
 
该质量评价体系中, 对于基源鉴定、产地评价、品规评价、含量测定、有害物检测等5部分, 因已经具有成熟的评价技术和丰富的经验, 也较易实施。
 
5 展望
中药饮片的质量评价, 过程复杂, 成本高, 但对于维护药材质量以及生命安全至关重要, 因此开展中药饮片的临床评价虽具有挑战性, 但更具重要性、紧迫性。在劣币驱逐良币的中药材市场环境下, 唯有药材质量评价才是其优质优价的标尺。一般企业难以开展此类评价, 亦不愿开展相关研究, 而有资质、有实力和有意愿的企业对药材饮片开展系列研究和评价, 将最终形成企业标准与市场品牌。由于历史原因以及中药种植、采收的特殊性, 多数中药品种均为野生或散户种植, 难以保证药材质量, 相关企业也可以通过该质量评价体系, 建立此种来源的中药材质量标准, 并建立可追溯体系。
 
总之, 开展以临床评价为核心的质量评价体系存在巨大挑战, 但由于意义重大, 需要各方通力协作, 建立完善的质量评价模式, 并逐步推广。
 
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